by V nedávné recenzi publikované v časopise Přírodaskupina výzkumníků zkoumala, jak předkoncepční vysokotučná dieta (HFD) ovlivňuje spermie nadvarlete a roli mitochondriálního přenosu Ribonukleová kyselina (mt-tRNA) při ovlivňování metabolického zdraví potomků.
Studie: Epigenetická dědičnost mitochondriálních RNA indukovaných stravou a mitochondriálních RNA přenášených spermiemi. Obrazový kredit: Prostock-studio / Shutterstock
Pozadí
Kromě mendelovské dědičnosti používají otcové alternativní cesty pro mezigenerační přenos informací, včetně komplexního, dynamického a na životní prostředí citlivého souboru malých nekódujících RNA (sncRNA) ve zralých spermatozoích, které ovlivňují embryonální vývoj a fenotypy dospělých. Produkce spermií zahrnuje spermatogenezi a dozrávání nadvarlete, obě potenciální okna citlivosti prostředí. Je zapotřebí dalšího výzkumu, abychom plně porozuměli mechanismům epigenetických změn spermií vyvolaných stravou a jejich dlouhodobým účinkům na zdraví potomků.
Náchylnost epididymálních spermií na dietu
Aby se prozkoumalo, jak nadvarletová spermie reagují na vlivy prostředí, a aby bylo možné rozeznat příspěvky epididymálních a spermatogenních informací k otcovským mezigeneračním účinkům, provedl tým experiment na samcích myší ve věku 6 týdnů. Tyto myši byly krmeny buď HFD nebo nízkotučnou dietou (LFD) po dobu 2 týdnů. Po této dietní výzvě byli někteří z léčených samců pářeni přímo s neexponovanými samicemi, aby se vytvořila generace F1 (skupina s ranou dietou s vysokým obsahem tuku (eHFD)). Jiným bylo nejprve umožněno pářit se, aby se jim vyčistilo nadvarle, a poté se vrátili k běžné stravě po dobu 4 týdnů před opětovným pářením (skupina se standardní dietou s vysokým obsahem tuku (sHFD)).
Vliv na spermatogenezi a reprodukční zdatnost
Krmení HFD neovlivnilo spermatogenezi ani samčí reprodukční zdatnost. To bylo potvrzeno histologií varlat, průměrem semenotvorného tubulu, pohyblivostí spermií a mírou úspěšné fertilizace a preimplantačního vývoje. Objemové i jednobuněčné transkriptomické analýzy kulatých spermatid a varlat ukázaly normální spermatogenezi a minimální dopad HFD.
Účinky HFD na tělesnou hmotnost a glukózovou toleranci
Dvoutýdenní expozice HFD vedla k mírnému, ale významnému zvýšení tělesné hmotnosti a adipozity a snížení celotělové glukózové tolerance u exponovaných myší. Tyto fenotypy byly zvráceny po 4 týdnech pravidelné stravy. Pozoruhodné je, že 2týdenní HFD výzva neovlivnila tělesnou hmotnost nebo složení potomků, ale způsobila, že se u asi 30 % samčích potomků vyvinula intolerance glukózy. Tato glukózová intolerance byla konzistentní napříč různými kohortami a zůstala stabilní v průběhu času. Potomci skupin sHFD nevykazovali žádné změny tělesné hmotnosti, tělesného složení nebo glukózové tolerance.
Transkripční podpisy u potomků
Rozdíly v glukózové toleranci mezi HFD tolerantními (HFDt) a HFD netolerantními (HFDi) potomky byly spojeny s jedinečnými transkripčními signaturami v metabolicky relevantních tkáních. Asi 30 % genů odlišně exprimovaných u HFDi myší bylo také spojeno s dětskou obezitou u lidí. Tyto geny jsou seskupeny do drah souvisejících s mitochondriální funkcí a zánětem.
Index tělesné hmotnosti otce (BMI) a zdraví potomků
Rodičovská obezita je významným rizikovým faktorem pro časnou obezitu u dětí. Analýza dat ze studie Lifestyle Intervention for Everyone (LIFE) Child Study odhalila, že otcovský BMI nezávisle koreloval s BMI potomka, přičemž otcovský BMI přispěl dalšími 6,5 % k variaci BMI potomků. Otcovská nadváha zdvojnásobila riziko obezity u potomků, zvláště když byly matky štíhlé. Tento účinek byl spojen s otcovskou obezitou a byl spojen s inzulinovou rezistencí. Tyto výsledky zdůrazňují význam prekoncepční tělesné hmotnosti otce pro metabolické zdraví potomků.
Role mt-tRNA
SncRNA spermií jsou potenciálními mediátory otcovských epigenetických účinků. Profilovali jsme sncRNA z kulatých spermatid a kaudálních spermií myší podrobených HFD. Analýza odhalila, že asi 25 % sncRNA poolu spermií je citlivých na HFD výzvu, s významnou upregulací mt-tRNA a jejich fragmentů. Tato zjištění naznačují, že mitochondriální přenos je malý Ribonukleové kyseliny (mt-tsRNA) a mitochondriální ribozomální Ribonukleové kyseliny (mt-rRNA) jsou převážně upregulovány v reakci na HFD.
Lidské studie na mt-tsRNA
Ve studii zahrnující mladé finské dobrovolníky bylo zjištěno, že mt-tsRNA jsou pozitivně spojeny s BMI. Ačkoli byly získány z malé kohorty, zjištění naznačují, že mt-sncRNA hrají důležitou roli v reakci na metabolické výzvy u myší a lidí.
Aktivní transkripce mt-tRNA ve spermiích
Zralé spermie mohou aktivně transkribovat mt-tRNA a tyto transkripty byly upregulovány po krmení HFD. Analýza datových souborů sncRNA-seq ukázala, že mt-tsRNA jsou primárně přítomny ve spermiích, což podporuje jejich roli dynamických molekulárních signálů reagujících na změny prostředí.
Epigenetická dědičnost mt-tRNA
Pomocí hybridních embryí a genetického sledování jsme prokázali otcovský přenos mtRNA do oocytů při oplodnění. Samčí embrya zplodená samci krmenými HFD vykazovala významnou nadměrnou expresi mt-tRNA, což naznačuje přímou souvislost mezi otcovskou stravou a ranými transkripčními změnami embrya.
Mitochondriální dysfunkce napodobuje účinky HFD
Komparativní tkáňová transkriptomika ukázala konzistentní downregulaci genů zapojených do mitochondriálního metabolismu u myší vystavených dietě. To bylo spojeno s upregulací transkripčního aparátu mtDNA v cauda spermatozoa, což naznačuje kompenzační odpověď na mitochondriální dysfunkci vyvolanou dietou. Tato zjištění byla podpořena údaji od International Mouse Phenotyping Consortium, které prokázaly otcovské účinky na adipozitu potomků a intoleranci glukózy.
Závěry
Abychom to shrnuli, studie ukazuje, že akutní krmení HFD nebo genetická indukce mitochondriální dysfunkce u samců myší vede k narušené homeostáze glukózy u jejich samčích potomků. To je spojeno s akumulací mt-tRNA ve zralých spermiích, které jsou přeneseny do oocytu při oplodnění, což vede ke změněné genové transkripci u časných embryí. Tento reverzibilní mechanismus naznačuje, že otcovské metabolické zdraví může ovlivnit potomky prostřednictvím mitochondriálních signálů. Ačkoli mohou hrát roli i jiné sncRNA, mt-tRNA jsou slibnými kandidáty pro sledování předkoncepčních intervencí životního stylu, aby se zabránilo metabolickým poruchám.
