by V nedávné recenzi publikované v časopise Transdukce signálu a cílená terapie, výzkumníci zkoumali in vivo důkazy o přenosu signálu přes různé tkáně vyvolané „cvičeními“, skupinou molekul uvolňovaných během cvičení. Zdůraznili preventivní a léčebný potenciál zátěžové signalizace. Zkoumali molekulární mechanismy sekrece námahy, signální dráhy a jejich důsledky v prevenci a léčbě onemocnění.
Přehled: Molekulární poznatky pohybové terapie v prevenci a léčbě nemocí. Obrazový kredit: BGStock72 / Shutterstock
Pozadí
Fyzická nečinnost je spojena s různými chronickými nemocemi, zatímco je známo, že fyzická aktivita jim pomáhá předcházet. Cvičební trénink, zahrnující strukturované, opakované záchvaty aktivity, slouží jako nákladově efektivní intervence ke zlepšení zdraví a prevenci onemocnění, jako je rakovina, kardiovaskulární, metabolická a neurodegenerativní onemocnění. Akutní cvičení reguluje fyziologické parametry tak, aby vyhovovaly požadavkům aktivních tkání, což vede k dlouhodobým adaptacím tkání, které zlepšují a chrání celkové zdraví. Navzdory známým výhodám nejsou molekulární mechanismy těchto adaptací plně pochopeny.
Výzkumníci identifikovali exerkiny, cvičením indukované molekuly, které zprostředkovávají tkáňovou komunikaci a řídí adaptace. Pochopení kinetiky a dynamiky cvičení je zásadní pro optimalizaci předpisu cvičení pro prevenci a léčbu onemocnění a pro vývoj léčiv napodobujících cvičení. V tomto přehledu výzkumníci zkoumali zdravotní účinky cvičení na tkáň se zaměřením na buněčné mechanismy a signální dráhy cvičení a jejich klinický význam.
Co jsou cvičení?
Exerkiny se liší molekulární strukturou, včetně peptidů, proteinů, metabolitů, lipidů a nukleových kyselin, a mohou být klasifikovány podle funkce jako hormony, cytokiny nebo chemokiny. Peptidy a proteiny jsou ústředním bodem mezibuněčné komunikace, přičemž stovky identifikovaných jako mobilizované cvičením ovlivňují zdravotní výsledky, jako jsou účinky proti obezitě a antidiabetiky. Metabolity, jako je laktát a sukcinát, také hrají signální roli, přispívají k remodelaci tkání a systémové energetické rovnováze. Nekódující ribonukleové kyseliny (RNA) regulují genovou expresi a přispívají k adaptacím vyvolaným cvičením ve tkáních, jako jsou svaly a srdce, s potenciálními terapeutickými aplikacemi.
Molekulární cvičební terapie: způsob účinku a klinické důsledky cvičením indukovaných signálních molekul (exerkinů). Vliv cvičení na lidský organismus lze široce rozdělit na kinetiku zátěže a dynamiku zátěže. Během akutního cvičení se autokrinním, parakrinním a/nebo endokrinním způsobem vylučují četné cvičební látky. V případě endokrinní sekrece jsou tyto exerkiny distribuovány v celém lidském organismu, čímž jsou dostupné pro různé cílové tkáně. Intenzita a trvání účinku zátěže je diktována koncentrací zátěže v čase (plocha pod křivkou, AUC), kterou lze v případě endokrinní sekrece kvantifikovat jako hladiny zátěže v plazmě. Pro autokrinní a parakrinní sekreci, mikrodialýzu nebo jiné techniky pro izolaci extracelulárních tekutin umožňují přesnou kvantifikaci tkáňově specifických koncentrací exerkinů a stanovení křivek koncentrace exerkinů v závislosti na čase. Je třeba poznamenat, že exerkiny mohou být také metabolizovány a eliminovány odlišnými cestami. Jakmile jsou exerkiny sekretovány, interagují s cílovými buňkami způsobem závislým na receptoru nebo nezávislým na receptoru. U interakcí závislých na receptoru závisí účinek na cílové buňky na přesných charakteristikách cílového receptoru a interakci exerkin-receptor. Vnitřní aktivita exerkinu (agonismus vs. antagonismus), jeho afinita k cílovému receptoru a hustota receptoru na cílových buňkách určují vztahy mezi dávkou a odezvou pro páry exerkin-receptor, které určují sílu a účinnost cvičebního prostředku. Pro mechanismy nezávislé na receptorech byla popsána pasivní difúze přes buněčnou membránu, transmembránové transportéry a extracelulární vezikuly (EV) zprostředkované vychytávání exerkinů. Jakmile exerkiny vstoupí do intracelulárního prostoru, mohou spustit přenos signálu a následné adaptační procesy odlišným způsobem. Tyto molekulární charakteristiky a také interindividuální rozdíly ve zdravotním stavu a životních návycích (např. strava, cvičení, spánek) určují velikost adaptace tkání. Přenos mechanistických znalostí o kinetice cvičení a dynamice cvičení do kontextu onemocnění má slibné klinické důsledky, např. v prevenci onemocnění, cílené cvičební terapii a vývoji nových farmak inspirovaných cvičením (tj. mimetik cvičení). Vytvořeno pomocí BioRender.com
Exerkiny jsou vylučovány různými mechanismy, včetně endoplazmatického retikula-Golgiho dráhy pro proteiny a hromadného působení pro metabolity. Extracelulární vezikuly jsou dalším důležitým způsobem sekrece, chrání exerkiny před degradací a umožňují vzdálenou tkáňovou komunikaci. Jakmile jsou exerkiny sekretovány, mohou signalizovat lokálně nebo systémově, někdy překračují bariéry, jako je hematoencefalická bariéra, aby ovlivnily centrální nervový systém (CNS).
Násilím indukovaná signální transdukce a adaptace biologické tkáně
Proces adaptace tkáně zprostředkované námahou zahrnuje jak receptorově závislé, tak na receptorově nezávislé mechanismy přenosu signálu. Mechanismy závislé na receptorech zahrnují specifické buněčné receptory, jako jsou receptory spřažené s G proteinem, receptory tyrosinkinázy nebo cytokinové receptory. Na druhé straně mechanismy nezávislé na receptorech zahrnují interakce s cílovými buňkami způsobem, který nevyžaduje specifické receptory.
Adaptace tkání zprostředkovaná cvičením byla rozsáhle studována v různých tkáních, včetně kosterního svalu, srdečního svalu a bílé tukové tkáně. Cvičení přispívají k adaptaci na vytrvalost, antisarkopenickým účinkům a metabolickým zlepšením kosterního svalstva. Srdeční sval vykazuje adaptace v reakci na cvičení, včetně hypertrofie myokardu a zlepšené srdeční funkce, zprostředkované apelinem, neuregulinem 1 a exerkiny podobnými meteorinu (METRNL). V bílé tukové tkáni indukují exerkiny jako irisin a METRNL hnědnutí tukové tkáně, což vede ke zlepšení metabolismu a snížení komplikací souvisejících s obezitou. Exerkiny jako kyselina β-aminoisobomáselná (L-BAIBA) a irisin vykazují potenciál pro osteogenní adaptaci a nabízejí terapeutické možnosti pro ztrátu kostní hmoty související s věkem, zatímco mechanické namáhání spouští lokální lipolýzu, která usnadňuje osteogenezi. Exerkiny ovlivňují funkci CNS prostřednictvím mechanismů zahrnujících neurotrofický faktor odvozený od mozku (BDNF) a angiogenezi, zatímco periferní nervy podléhají tkáňové adaptaci ovlivněné svaly sekretovanými faktory, jako je neurturin.
Studie na zvířatech odhalují účinky cvičebních receptorů na celou tkáň a spojují cvičení s tkáňově specifickými výsledky. I když je to slibné pro terapeutika, jen málo studií převádí poznatky na lidi, kterým brání etické překážky. Farmakologická blokáda a zobrazovací techniky nabízejí cesty pro lidský výzkum, přičemž potenciální monoklonální protilátky jsou slibné.
Přehled exerkinových receptorů zkoumaných ve studiích na lidech. Kvůli metodologickým a etickým omezením mechanistických cvičebních studií u lidí je aktivace exerkinových receptorů obtížnější prozkoumat u lidí ve srovnání se zvířaty. Cílové tkáně pro cvičení, které byly zkoumány u lidí, zahrnují srdeční svalovou tkáň a epikardiální tukovou tkáň (A), neutrofily, přirozené zabíječské buňky a dendritické buňky (b) a viscerální tukovou tkáň (C). Receptor interleukinu-6 IL-6R, receptor interleukinu-8 IL-8R, přirozená zabíječská buňka NK buněk, dendritická buňka DC, receptor interleukinu 6 IL-6R, receptor interleukinu 8 IL-8R. Vytvořeno pomocí BioRender.com
Cvičební terapie v prevenci a léčbě nemocí
Cvičebná terapie nabízí preventivní a léčebné výhody napříč různými nemocemi a současně ovlivňuje více orgánových systémů. Preklinické studie zdůrazňují úlohu exerkinů u metabolických, kardiovaskulárních, neurologických a muskuloskeletálních onemocnění a rakoviny. Translační důkazy podporují terapeutický potenciál cvičení u stavů, jako je obezita, diabetes typu 2, kardiovaskulární onemocnění a neurodegenerativní poruchy. Klinické studie, včetně těch, které testují analogy cvičení, ukazují slibné výsledky, ale pro širší implementaci je zapotřebí další výzkum. Cvičení zůstává holistickou intervencí, se současným uvolňováním řady cvičení přispívajících k jeho zdraví podporujícím účinkům. Integrace cvičební terapie do personalizovaných léčebných plánů má významný potenciál pro zlepšení výsledků pacientů a podporu zdravého stárnutí.
Současná omezení a výhledy do budoucna
Studie se často zaměřují na vytrvalostní cvičení, což může potenciálně zkreslovat výsledky. Zatímco technologický pokrok pomáhá při identifikaci nových cvičení, výzkum jejich účinků na cílové buňky a signální dráhy chybí. Překlenutí této mezery by mohlo poskytnout personalizovaná doporučení týkající se cvičení pro zvládání onemocnění a připravit cestu pro strategie prevence a léčby zprostředkované cvičením.
Závěr
Na závěr přehled nastiňuje, jak cvičební signální kaskády přispívají k adaptaci tkání, potenciálně k prevenci a léčbě chronických onemocnění. Zdůrazňuje cílové receptory pro cvičení jako klíčové mediátory a zdůrazňuje význam pochopení zdravotních přínosů zprostředkovaných cvičením z molekulární perspektivy, čímž překlenuje propast mezi základním výzkumem a klinickými aplikacemi.
