SEQUOIA-HCM: Aficamten zvyšuje cvičební kapacitu při obstrukční HCM

LISABON, Portugalsko – U pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií (HCM) léčených aficamtenem (cytokinetika), inhibitorem srdečního myosinu, došlo ve srovnání s pacienty léčenými placebem ke statisticky významnému a klinicky relevantnímu zlepšení maximálního příjmu kyslíku a dalších markerů zdravotního stavu. úplné výsledky zkušební výstavy SEQUOIA-HCM.

Vyšetřovatelé, kteří výsledky prezentovali v pondělí během přelomové klinické studie na kongresu Evropské kardiologické společnosti Heart Failure 2024, prokázali, že léčba aficamtenem zvýšila maximální příjem kyslíku o 1,7 ml/kg/min za 24 týdnů ve srovnání s placebem.

Toto zvýšení „daleko překračuje druh změny ve cvičební kapacitě, kterou bychom považovali za klinicky smysluplnou,“ řekl TCTMD vedoucí výzkumník Martin S. Maron, MD (Lahey Hospital and Medical Center, Burlington, MA). U těchto pacientů je zvýšení zátěžové kapacity o 1 ml/kg/min obvykle považováno za klinicky smysluplné, a „z tohoto důvodu byl výsledek z hlediska primárního koncového bodu skutečně robustní a silný,“ řekl.

Přínos byl také pozorován u řady sekundárních cílových ukazatelů, včetně kvality života a symptomů pacientů. “Všechno se pohnulo správným směrem,” řekl Maron. “Byl jsem v HCM dlouho a je opravdu neobvyklé vidět tento typ konzistence v HCM, natož s léčbou.”

Justin Ezekowitz, MBBCh, MSc (University of Alberta/Mazankowski Alberta Heart Institute, Edmonton, Kanada), specialista na srdeční selhání (HF), který komentoval studii pro TCTMD, nazval zlepšení maximální VO₂ „masivní změna“. Pacienti se srdečním selháním s maximálním příjmem kyslíku 18 nebo 19 ml/kg/min na začátku, což je místo, kde pacienti začínali se SEQUOIA-HCM, jsou extrémně omezeni v tom, co mohou dělat.

“Pacient zaznamená 1 ml/kg/min,” řekl. “Znamená to, že budou moci vyjít po schodech – dříve nemohli, ale nyní mohou.”

Zjištění byla současně zveřejněna online v New England Journal of Medicine.

Zvýšení maximální cvičební kapacity

HCM postihuje přibližně 1 z 500 jedinců, z nichž odhadem dvě třetiny budou mít obstrukční formu, kdy zesílená, nedilatovaná levá komora může interferovat s výtokovým traktem levé komory (LVOT), obvykle v důsledku kontaktu mezi komorovým septem a mitrální komorou. ventil během systoly.

Mavacamten, další inhibitor myosinu schválený americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v roce 2022 a evropskými regulátory v roce 2023, je nyní možností pro vhodné pacienty, ale před příchodem této nové třídy léků byli pacienti léčeni betablokátory nebo kalciovým kanálem. blokátory, stejně jako disopyramid (Norpace), ke kontrole příznaků. Když ty selhaly, jediné další možnosti byly invazivní, včetně alkoholové septální ablace nebo chirurgické myektomie.

Aficamten, stejně jako mavacamten, se zaměřuje na srdeční myosin, aby snížil kontraktilitu levé komory, což je mechanismus, který vede k obstrukci LVOT, a působí tak, že snižuje počet aktin-myosinových křížových můstků v sarkomeře.

Výsledek zde z hlediska primárního koncového bodu byl opravdu robustní a silný. Martin Maron

SEQUOIA-HCM byla fáze III, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie provedená u 282 pacientů s obstrukční HCM v letech 2022 až 2023 ve 14 zemích. Nejlepší výsledky studie byly zveřejněny loni v prosinci. Celkem bylo 142 pacientů se srdečním selháním funkční třídy II nebo III NYHA a sníženou zátěžovou kapacitou náhodně přiděleno k léčbě aficamtenem, přičemž 140 dostalo placebo. Všichni pacienti měli ejekční frakci levé komory alespoň 60 % a gradient LVOT alespoň 30 mm Hg v klidu a alespoň 50 mm Hg po Valsalvově manévru.

Průměrná změna maximálního příjmu kyslíku od výchozího stavu do týdne 24 byla 1,8 ml/kg/min u aficamtenu ve srovnání s žádnou změnou u pacientů léčených placebem (placebem korigovaný průměrný rozdíl nejmenších čtverců 1,7 ml/kg/min; P < 0,001). Toto zlepšení bylo pozorováno u široké škály podskupin, včetně mužů a žen a mladších a starších pacientů, stejně jako u skupin definovaných výchozí funkční třídou NYHA, LVEF, hladinami NT-proBNP, výchozím maximálním příjmem kyslíku a klidovým gradientem LVOT.

Aficamten také vedl k většímu zlepšení v klinickém souhrnném skóre Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) a vedl k tomu, že se více pacientů zlepšilo alespoň o jednu třídu NYHA oproti výchozí hodnotě (58,6 % oproti 24,3 % u placeba). Léčba také vedla k většímu zlepšení gradientů LVOT. Na aficamtenu strávili pacienti během léčebného období o 78 dní méně vhodných pro terapii redukcí septa ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo.

“Naznačuje to, že lék může pomoci eliminovat potřebu invazivní léčby u některých pacientů nebo ji alespoň podstatně oddálit,” řekl Maron.

Ezekowitz také zdůraznil tento sekundární cíl a poznamenal, že chirurgická myektomie a alkoholová septální ablace mají své nevýhody.

“Když řeknete pacientovi s hypertrofickou kardiomyopatií, že možná budete potřebovat alkoholovou septální ablaci, pochopí, že je to invazivní,” řekl. “To je riziko – není to benigní postup – a otevřená operace je riziko.” Jakékoliv snížení [in the need for invasive procedures] je důležité.”

Steve Ommen, MD (Mayo Clinic, Rochester, MN), v úvodníku uvedl, že jsou stále potřeba dlouhodobější studie, aby se zjistilo, zda mají inhibitory srdečního myosinu stejné dlouhodobé přínosy jako invazivní terapie zaměřené na redukci septa.

„Chirurgická myektomie a ablace septa, pokud jsou prováděny zkušenými chirurgy, mají úspěšnost 90 až 95 % a 75 až 80 %, v tomto pořadí,“ píše s tím, že je lepší než inhibitory myosinu. Chirurgie a ablace septa také vedly k regresi tloušťky stěny LK „vzdálené od místa chirurgického zákroku“ a obě byly „spojeny s normalizací dlouhodobého přežití vzhledem k odpovídajícím populacím“. Navíc tyto invazivní postupy mohou eliminovat potřebu průběžné medikamentózní terapie, píše Ommen.

Navzdory těmto výhradám považuje Ommen dostupnost inhibitorů srdečního myosinu za přínos pro symptomatické pacienty s HCM.

Vliv na LVEF: Žádné znepokojivé příznaky

Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u osmi pacientů léčených aficamtenem oproti 13 pacientům léčeným placebem. Ve 24. týdnu byla LVEF u pacientů léčených aficamtenem „mírně nižší“ než ve skupině s placebem (průměrný rozdíl 4,8 %), ale po 4týdenním vymývacím období nebyly pozorovány žádné rozdíly.

TCTMD Maron vysvětlil, že farmakodynamické vlastnosti aficamtenu se liší od mavacamtenu, přičemž stále zkoumaný lék má kratší poločas a širší terapeutické okno než mavacamten. “S širším terapeutickým oknem to znamená, že křivka dávka-odpověď je trochu jiná,” řekl. “S rostoucí dávkou aficamtenu dochází k menším poklesům ejekční frakce.”

To je důležité, protože jednou ze starostí s inhibitory srdečního myosinu je účinek na LVEF. Mavacamten je dostupný pouze prostřednictvím bezpečnostního programu FDA pro hodnocení a zmírnění rizik (REMS) kvůli obavám z rizika srdečního selhání se systolickou dysfunkcí. Ve studiích s mavacamtenem se přibližně u 10 % pacientů rozvinula přechodná systolická dysfunkce.

Znamená to, že budou moci vyjít po schodech – dříve nemohli, ale nyní mohou. Justin Ezekowitz

„Ve studii SEQUOIA jsme viděli, že výskyt nízké EF byl velmi nízký, nižší než ve studii fáze III s mavacamtenem,“ řekl Maron. „Nebylo to nulové, ale bylo to velmi nízké a u pacientů, kteří měli nízkou EF příhodu v SEQUOIA, nedošlo k žádnému přerušení dávkování. Nemuseli jsme přestat s drogou.”

Kratší poločas je také výhodou, řekl Maron, protože výzkumníci studie byli schopni rychle zvýšit dávku. To umožnilo pacientům získat symptomatickou úlevu již za 2 týdny. Do 6 až 8 týdnů byla velká většina pacientů na své ustálené dávce, řekl.

Ezekowitz řekl, že možná změna LVEF, pokud bude aficamten schválen, bude známým účinkem léčby, na který budou lékaři dávat pozor. “Vždy se najde hrstka pacientů, u kterých musíte lék vysadit, buď nižší dávkou, nebo lék vysadit,” řekl.

Náklady na nové léky

Celkově vzato Ezekowitz řekl, že je nadšený z možnosti dvou inhibitorů myosinu, a dodal, že budou zaručeny další analýzy nákladové efektivity a užitné hodnoty vzhledem k tomu, že se jedná o celoživotní terapie pro osoby s obstrukční HCM. Doufáme, že s dalším konkurenčním agentem náklady klesnou.

Cena mavacamtenu se liší v závislosti na léčebných plánech a pojistném krytí, ale široce citované odhady umisťují drogu severně od 75 000 USD ročně. Z pohledu „pacienta“ Ezekowitz přirovnal mavacamten a aficamten k léčbě rakoviny a poznamenal, že HCM je autozomálně dominantní stav, přičemž postižení pacienti mají 50% šanci, že jej přenesou na své děti.

“Pokud to berete jako rakovinu, je to velmi odlišné,” řekl. “Naše supresivní terapie rakoviny jsou také poměrně drahé.”

The American Heart Association (AHA) a American College of Cardiology (ACC) spolu s několika dalšími odbornými společnostmi nedávno aktualizovaly své pokyny pro management pacientů s HCM. Betablokátory se nejprve doporučují (třída 1), pokud existuje symptomatická obstrukce LVOT, a pokud tyto selhávají nebo nejsou tolerovány, je třeba nahradit nedihydropyridinový blokátor kalciového kanálu (doporučení třídy 1). Inhibitory srdečního myosinu jsou také doporučením třídy 1 pro ty, kteří nereagují na léčbu první linie nebo ji netolerují.

Ommen, který předsedal výboru pro psaní pokynů AHA/ACC, říká, že je „rozvážné“ začít s beta-blokátory a blokátory vápníkových kanálů, ale „Všechny možnosti by měly být prodiskutovány, včetně léčby disopyramidem nebo inhibitory srdečního myosinu a invazivní redukcí septa“, pokud léčba první volby nefunguje.